Mit Ablauf des Patentschutzes für innovative Biologika können Biosimilars (biologische Nachahmerprodukte) vermarktet werden. Erste Biosimilars von monoklonalen Antikörpern zum Einsatz bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen sind in Deutschland bereits verfügbar und weitere werden folgen.

Anders als bei Generika handelt es sich bei Biosimilars nicht um identische Kopien des Referenzpräparats. Biosimilars sind dem Original ähnlich, aber nie mit ihm identisch. Sie unterscheiden sich unter anderem in den verwendeten Zelllinien und verschiedenen Schritten des Herstellungsprozesses.1

Diese Unterschiede könnten insbesondere bei Biosimilars von komplexen monoklonalen Antikörpern relevant für das Wirk- und Sicherheitsprofil sein. Aus diesem Grund muss dieses bei Biosimilars wie bei allen Biologika nach Marktzulassung genau beobachtet werden.

Bei Biologika und Biosimilars kann ausschließlich der behandelnde Arzt im Austausch mit dem betroffenen Patienten einen Präparatewechsel veranlassen. Der Austausch eines originalen Biologikums gegen ein Biosimilar, wie es bei Generika üblich ist (eine sogenannte Substitution), ist in Deutschland derzeit nicht möglich.

Die wichtigsten Unterschiede zwischen Generika und Biosimilars finden Sie in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

 

Unterschiede zwischen Biosimilars und Generika

Generika Biosimilars
Wirksubstanz Kleine, einfache Moleküle
Häufig als orale Gabe
Große, komplexe Moleküle
Meistens Injektions- oder Infusionslösungen
Struktur Atomgenau definiert
Analytisch einfach zu charakterisieren
Heterogen, da komplex aufgebaute Proteine
Analytisch schwer zu charakterisieren
Produktion Chemische Synthese
Stabile, einfache Prozesse
Produziert in lebenden Zelllinien
Hochsensible Prozesse
Reagieren auf Umwelteinflüsse
Klinische Entwicklung Nachweis der Bioäquivalenz
Weitere klinische Studien sind nicht notwendig
Nachweis, dass das Biosimilar dem Originalpräparat im Hinblick auf Qualität, biologische Aktivität, Sicherheit und Wirksamkeit in hohem Maße ähnlich ist
Klinische Studien vorgeschrieben
(Phase I+III)
Extrapolation möglich (Zulassung aller Indikationen des Referenzprodukts ohne weitere Studien)
Austausch in der Apotheke
Substitution in der Apotheke möglich Substitution in der Apotheke in Deutschland nicht möglich

Regularien für die Zulassung von Biosimilars durch die European Medicines Agency (EMA)2, 3

In Europa ist die Europäische Arzneimittelagentur für die Zulassung von allen Biologika und damit auch Biosimilars zuständig. Veränderungen im Herstellungsprozess müssen der EMA angezeigt werden und werden entsprechend geprüft.

Die Unterschiede zwischen Generika und Biosimilars haben die EMA dazu bewogen, Biosimilars grundsätzlich anders zu bewerten als Generika. Sie hat deshalb für die Zulassung von Biosimilars eigene Regeln aufgestellt. Wie Generika führen sie jedoch den gleichen Wirkstoffnamen (Englisch: International Nonproprietary Name, kurz INN) wie das Original.

Biosimilars durchlaufen im Vergleich zu Generika ein erhöhtes und im Vergleich zum Original ein reduziertes klinisches Studienprogramm. Für eine Zulassung müssen die Hersteller nachweisen, dass das Biosimilar dem Original-Biologikum im Hinblick auf Qualität, biologische Aktivität, Sicherheit und Wirksamkeit in hohem Maße ähnlich ist.

Hierfür werden analytische, präklinische und klinische Untersuchungen durchgeführt. Als Nachweis fordert die EMA mindestens eine präklinische und eine klinische Studie.4 Diese werden in Art und Umfang für jedes Biosimilar von der Behörde individuell festgelegt. Ziel dieses Verfahrens ist es, potentielle Unterschiede zwischen Biosimilar und Referenzmedikament aufzuzeigen und zu bewerten, wie relevant diese sind.

Wenn die EMA für das Nachahmerprodukt Biosimilarität feststellt, kann das Biosimilar für alle Anwendungsbereiche des Originals zugelassen werden. Weitere klinische Studien sind hierfür nicht notwendig. Man spricht in diesem Fall auch von „Extrapolation“.

 

Zulassung von innovativen Biologika und Biosimilar-Zulassung

Innovative-Biologika

Biosimilar-Zulassung
Der Zulassungsprozess von Biosimilars ist wesentlich kürzer als der für Original-Biologika.

 

 

Unterschiede von Biologika und Biosimilars⁵, ⁶ ,⁷

 Biologika Biosimilars
 Produktion

Jeder Hersteller entwickelt sein eigenes Verfahren

Lebende Zelllinien
Hochsensible, variable Prozesse
Reagieren auf Umwelteinflüsse

Kriterien für die Zulassung in Europa  Erfolgreiche präklinische und klinische Studien mit langer Erfahrung dank Registern (Phase I bis IV) Nur reduziertes Studienprogramm (Phase I + III) Biosimilar wird mit Original in einer Indikation direkt verglichen, weitere Studien sind oft nicht notwendig
 Neue Indikationen Weitere Studien der Phase II + III sind erforderlich Keine weiteren Studien, wenn das Originalmedikament in den Indikationen zugelassen ist und die Ausweitung (Extrapolation) begründet werden kann
Beobachtung nach Zulassung
Sehr gute Abdeckung für alle Indikationen durch sogenannte Biologika-Register Aufnahme erster Biosimilars in die entsprechenden Register
Substitution Nicht möglich

Position von Ärzten- und Patientenvertretern


Fachgesellschaften und Patientenorganisationen wie die European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO)8, die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh)9, die Patientenorganisation Deutsche Rheuma-Liga10 sowie die Deutsche Morbus Crohn/Colitis ulcerosa Vereinigung (DCCV)11 haben in Positionspapieren zum Einsatz von Biosimilars bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen Stellung genommen. Zentrales Thema ist für sie die Patientensicherheit, die bei der Einführung von Biosimilars an erster Stelle stehen muss. Den Prozess der Extrapolation und damit die Verwendung von Biosimilars bei Erkrankungen, in denen diese nicht klinisch getestet wurden, sehen sie kritisch.

Vor dem Hintergrund der Heterogenität der Molekülstruktur und deren möglichen Auswirkungen fordern ECCO, DGRh, Rheuma-Liga und DCCV12 im Sinne der Patientensicherheit:

  • Die Wirkstoffnamen (INN) der Biosimilars müssen eindeutig zuzuordnen sein.
  • Ein enges Monitoring der Wirkungen und besonders der Nebenwirkungen muss auch nach der Marktzulassung gewährleistet werden.
  • Der Therapiewechsel zwischen Referenzpräparat und Biosimilar muss medizinisch begründet sein.8, 9, 10

Bestimmte Forderungen aus den Positionspapieren gehen über die aktuellen Regelungen der europäischen Arzneimittelbehörde hinaus und sind in der Praxis derzeit nicht berücksichtigt. Für die Biosimilars wird der Wirkstoffname des Originalpräparats verwendet und der Wortlaut der Fachinformation ist in Bezug auf die Studiendaten mit dem des Originalpräparats identisch. So können die behandelnden Ärzte derzeit anhand der Fachinformation nicht nachvollziehen, in welchen Indikationen Studien mit den Biosimilars durchgeführt wurden und wo die Zulassung auf der Extrapolation von Studiendaten des Referenzpräparats beruht. Auch für Patienten ist anhand der  Gebrauchsinformationen nicht erkennbar, für welche Indikation Studien vorhanden sind.

Weitere Statements und Forderungen zu Biosimilars der einzelnen Gesellschaften


ECCO13
Die European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO) ist die Vereinigung von weltweit über 2.500 Spezialisten für entzündliche Darmerkrankungen. Ihre Experten meinen, dass es durch die molekulare Größe und komplexe Struktur von Biologika in diesem Fachbereich schwer ist, eine therapeutische Äquivalenz herzustellen. Auch wenn Biologika auf das gleiche Molekül im Körper abzielen würden, hieße das nicht notwendigerweise, dass sie die gleiche Effektivität oder Toxizität hätten. Das gelte auch für Biosimilars, besonders, wenn sie in einer anderen Indikation als der getesteten eingesetzt würden. Zudem sei schon gezeigt worden, dass nicht alle Biologika, die zum Beispiel bei rheumatoider Arthritis helfen, dies auch bei entzündlichen Darmerkrankungen tun.

DGRh14
Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) sieht es als problematisch an, wenn von einem Original auf ein Biosimilar gewechselt würde, das nur in einer rheumatologisch fachfremden Indikation getestet wurde. Sie meint, dass solange keine Langzeitdaten für die einzelnen Indikationen vorliegen, ein unkontrollierter Produktwechsel vermieden werden muss, um unerwünschte immunologische Wirkungen möglichst gering zu halten. Die DGRh spricht sich gegen einen Wechsel von Originalpräparat zu Biosimilar aus Kostengründen aus, bis es Langzeitdaten gibt. Außerdem würde die Gesellschaft eine Eintragung von Biosimilars in pharmazeutisch unabhängige, zentrale Register begrüßen, wie dies schon für Biologika üblich ist.

Deutsche Rheuma-Liga15
Als Patientenorganisation geht die Deutsche Rheuma-Liga davon aus, dass Biosimilars weder in Produktion noch Testung oder Austauschbarkeit und auch nicht in der Preisreduktion mit Generika verglichen werden können. Außerdem geben ihre Experten zu bedenken, dass, auch wenn gezeigt wurde, dass die Wirkweise von Biosimilar und Original gleich ist, das nicht bedeutet, dass das Sicherheits- und Nebenwirkungsprofil des Biosimilars mit dem Referenzprodukt übereinstimmen muss. Die Experten der Rheuma-Liga sehen die Praxis der Extrapolation kritisch und fordern für jede neue Indikation, in der ein Biosimilar zugelassen wird, eine weitere Studie. Im Falle der Extrapolation einer Indikation sollte genau begründet werden, warum diese hierfür infrage kommt und keine weitere Studie durchgeführt werden muss. Sie fordern weiterhin eine Eintragung von Biosimilars in pharmazeutisch unabhängige, zentrale Biologika-Register und lehnen einen Wechsel aus Kostengründen ab.

DCCV
Die Deutsche Morbus Crohn/Colitis ulcerosa Vereinigung (DCCV) möchte vor allen Dingen sicherstellen, dass alle Biologika, inklusive Biosimilars, durch einen individuellen Freinamen deutlich unterscheidbar sind, damit eventuelle Nebenwirkungen zurückverfolgt werden können. Das Wohl der Patienten müsse immer im Vordergrund stehen und erzwungene Verordnungsquoten werden grundsätzlich abgelehnt.

Aufgrund der Komplexität von Biologika und der Tatsache, dass biologische Nachahmerprodukte nicht identisch zum Original sind, sollten bestimmte Kriterien erfüllt sein, um einen qualitätsgesicherten Einsatz von Biologika sicherzustellen. Mehr dazu erfahren Sie auf der Seite:

AbbVies Position zu Biologika und Biosimilars
Was für Patienten zudem zählt, sind neue innovative Medikamente. Hierzu tragen wir bei AbbVie mit unserer Forschung bei.

 

1Guideline ICH Q5E Comparabitlity of Biotechnological/ Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process.
2EMA: CHMP Guideline on Similar Biological Medicinal Products (October 2005).
3EMA: CHMP Guideline on Similar Biological Medicinal Products (30 May 2012).
4EMA: CHMP Guideline on Similar Biological Medicinal Products (22 February 2006).
5EMA: CHMP Guideline on Similar Biological Medicinal Products (October 2005).
6EMA: CHMP Guideline on Similar Biological Medicinal Products (30 May 2012).
7vfa-Publikation: Biopharmazeutika. Hightech im Dienst der Patienten, Dezember 2010.
8Danese S et al. ECCO position statement: The use of biosimilar medicines in the treatment of inflammatory bowel disease (IBD). Journal of Crohn’s and Colitis 2013; 7:586-589.
9Lorenz et al. Einführung und Gebrauch von „biosimilars“ in der Therapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen. Z Rheumatol 2014; 73: 784-786.
10Positionierung der Deutschen Rheuma-Liga Bundesverband e.V. zur Einführung von Biosimilars in Deutschland, Bonn 2014.
11Positionspapier „Biosimilars“ der DCCV e.V., Berlin 2015.
12Positionspapier „Biosimilars“ der DCCV e.V., Berlin 2015.
13Danese S et al. ECCO position statement: The use of biosimilar medicines in the treatment of inflammatory bowel disease (IBD). Journal of Crohn’s and Colitis 2013; 7:586-589.
14Lorenz et al. Einführung und Gebrauch von „biosimilars“ in der Therapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen. Z Rheumatol 2014; 73: 784-786.
15Positionierung der Deutschen Rheuma-Liga Bundesverband e.V. zur Einführung von Biosimilars in Deutschland, Bonn 2014.